No More Heroes 2: Desperate Struggle продолжит рассказ о профессиональном убийце по имени Трэвис Тачдаун (Travis Touchdown), который оказывается на последнем месте в рейтинге United Assassins Association. Ему вновь предстоит сделать все для того, чтобы стать первым номером. Игроков ждут схватки с самыми безжалостными наемными убийцами планеты. В их истреблении им поможет самое разнообразное оружие - от биты, до гранатомета.